伴Castleman瘤副肿瘤性天疱疮患者皮肤黏膜损害的免疫学机制机理

副肿瘤性天疱疮（ＰＮＰ）是一种自身免疫性大疱性皮肤病，以伴发隐匿的良／恶性肿瘤和反复发作的皮肤黏膜损害为特点。我科于１９９９年在国内第一次报告本病，现已成功诊治８例，其中７例伴发局限性Ｃａｓｔｌｅｍａｎ瘤，１例为非霍奇金淋巴瘤。

在对ＰＮＰ的研究中，肿瘤与皮肤黏膜损害的关系是一个受到广泛关注的课题。我们在临床诊疗过程中发现，肿瘤和皮损间存在明确的因果关系，在肿瘤切除后皮损随抗体滴度下降而逐渐消退，而且抗体滴度下降速度与抗体正常生理代谢速度基本一致，提示这些抗体可能直接由肿瘤产生。据此，我们分析了肿瘤组织Ｂ细胞克隆的组成特点和其他免疫特点，获得了ＰＮＰ发病机制的重要依据。

７例ＰＮＰ患者切除的肿瘤均为透明血管型Ｃａｓｔｌｅｍａｎ瘤。免疫组化检查发现，肿瘤的组织结构与正常淋巴结基本相似，滤泡中心以Ｂ淋巴细胞为主。提取７例患者肿瘤组织中的ＲＮＡ，逆转录后经ＰＣＲ扩增免疫球蛋白重链可变区（ＩｇＶＨ）编码基因都得到单一锐利条带。将ＲＴ－ＰＣＲ产物克隆测序分析该Ｂ细胞ＩｇＶＨ基因序列，发现７例ＰＮＰ患者间ＩｇＶＨ第三互补决定区（ＣＤＲ３）的编码基因序列具有高度一致性。

以这一段ＩｇＶＨ序列的互补片段为探针，显示该免疫球蛋白基因仅在ＰＮＰ患者肿瘤组织中表达。在Ｎｏｒｔｈｅｒｎ 印迹中，该探针与ＰＮＰ肿瘤组织ＲＮＡ有很强的杂交信号，说明该免疫球蛋白基因在肿瘤组织中有丰富表达。

以上研究表明，ＰＮＰ所伴发的Ｃａｓｔｌｅｍａｎ瘤主要是由ＩｇＶＨ ＣＤＲ３编码基因序列高度一致的单／寡克隆Ｂ细胞所组成，因此它们具有与相同的抗原特异性结合表位。之后，我们对１例ＰＮＰ患者的肿瘤细胞进行了体外培养，结果显示，这例Ｃａｓｔｌｅｍａｎ瘤也是由一个优势克隆所组成，有与其他６例相同的特异性抗原结合部位。

而且在体外具有分泌抗体的能力，证明ＰＮＰ所伴发Ｃａｓｔｌｅｍａｎ瘤具有分泌抗体的能力，而且分泌的抗体与血液中抗体具有相同的特异性。

本研究表明，ＰＮＰ患者的自身免疫性损害与Ｃａｓｔｌｅｍａｎ瘤中的功能性Ｂ细胞克隆有关，肿瘤Ｂ细胞所产生的抗体造成了持久而严重的皮肤与黏膜损害，切除肿瘤后可使这一致死性的自身免疫性疾病得到较大缓解或治愈。我们认为这一发现将为其他自身免疫性疾病发病机制的研究提供有益的启示。

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