凋亡的细胞生物学知识

凋亡作为生理性和病理性死亡的一种方式，具有明显的形态和生化变化特征。

凋亡的形态变化

多细胞生物的生理性死良心呈现特征性形态早已被描述过。后来发现由于缺乏生长因子或抽去激素而自动死亡的细胞，或被细胞毒性T淋纠细胞(CTL)作为靶子而杀死的细胞，呈现相同的形态，其主要特生是细胞缩小而致密，故起初曾称为“皱缩样坏死(shrinkage necrosis)”,以后才取名Apoptosis(源自希腊文，Apo意为从，ptosis意为落下)，形容像枯叶从树上落下一样，现译为凋亡，强凋其在细胞动力学中与细胞有丝分裂(mitosis)相对立。

在超微结构水平，与凋亡有关的最早形态变化是细胞失去连接，以致从相邻的细胞或细胞外基质脱落、丧失细胞膜的特殊结构(如微绒毛)。值得注意的变化发生在细胞核：核的染色质呈现固缩，并在核膜上结成均质的致密小块，形成典型的结节状、串珠状或半月形廓(图4-1)。随后，核膜破裂，细胞核分解成碎片(核碎裂，Karyorrhexis)，它们从细胞分离脱落时，形成多个典型的凋亡小体，整体细胞也可固缩成单个凋亡小体。

这是凋亡的细胞学标志之一。胞质伸出突起(起泡现象)，其中常含有固缩的核碎片和细胞器。它们可以被单核巨噬细胞吞噬，有时也可被相邻的上皮或内皮细胞或肿瘤细胞等“非职业性”或“业余性”吞噬细胞清除。

吞噬凋良心小体不会引起释出蛋白溶解酶或产生反应性氧代反应性氧代谢产物，故它动工不破坏相邻的细胞，也不引起周围组织的炎症反应，这是凋亡不同于坏死的重要区别点之一(表4-1)，凋亡的这些形态变化均非特异。最近发明的一种特异组织化学技术，利用DNA断裂点(缺口)所暴露的分子断端的特点，藉末端脱氧核苷酸转移酶(TdT)标记法、原位缺口平移法(ISNT)或TαT介民

表4-1 细甩凋亡与细胞坏死之间的形态和生化变化的区别

特点凋亡坏死组织分布单个细胞一群细胞组织反应吞噬作用炎性反应形态变化细胞缩小，染色质固缩，胞质突起，细胞器完整，胞膜完整，凋亡小体细胞肿胀，染色质碎裂或溶解，胞质变性或碎裂，细胞器破坏胞膜破坏生化变化激活凋亡蛋白酶类，核酸内切酶，DNA分解，需要ATP离子泵损坏，激活溶酶体酶，不需要ATP

的dRTP缺口末端标记法(TUNEL)，把用生物素、地高辛或荧光素标记的核苷酸整合到DNA断裂的3`羟基端，从而可在原位地观察凋亡的细胞。

凋亡的生化变化

凋亡是一个主动的需能过程。参与DNA降解的内源性核酸内切酶在凋亡中起一定的作用：在核小体间(internucleosome)的连接处把DNA分解成180-200碱基对或其倍数长度的碎片，如在电泳中呈阶梯状移动特征，可作为凋亡的生化标志。这个指标主要测定DNA降解，反映细胞死亡的终末期变化。故迫切需要控在DNA变化前就能检测出已定向死亡的细胞的早期标志。

凋亡可视为一种在进化上保守的细胞自杀的方式，需要特殊的死亡机器。这种死机器是由凋亡蛋白酶类及其调节成分如活化剂及所组成，其中心成分是一组称为Caspases的蛋白质溶解酶系统。这是半胱氨酸蛋白质酶的新家族，由Alnemri和Yuan(1696年)命中为Caspases(cysteine protease with aspartic acid substrate specificity,意为天冬氨酸底物特异性半胱氨酸蛋白质酶)。

笔者建议译为凋亡蛋白质酶类，它们在凋亡中起分解细胞(cell disassembly)的效应器(effector)作用和对凋亡前信号(proapoptotic signals)反应时起启动该细胞分解的启动器(initeator)作用。迄今已克隆和鉴定了13种不同的凋白质酶：Caspases1-13,其中C-8、9，可能还有C-10为启动性凋亡蛋白质酶类(initiator caspases);而C-3、6、7为效应性凋亡蛋白质酶类(effector caspases)。

正常时它们在细胞中以无活性酶原(proenzymes)的形式存在，其三个域：一个N-端域，参与调节其活化;另有一个大的亚单位(相对分子质量20000)和一个小的亚单位(相对分子质量10000)。在活化时，通过域之间的蛋白质分解过程，由大和小亚单位联合形成异二聚体，再由两个异二聚体联合形成异四聚体，伴有两个独立工作的催化位点。

凋亡蛋白质酶是非常特异的蛋白质酶，绝对需要在天冬氨酸之后分解蛋白质。这各分解特异而高产。整个凋亡过程包括DNA碎裂、染色质浓缩、胞膜起泡(blebbing)、细胞固缩、分解成有膜包裹的小泡、形成凋良心小体及最后被吞噬。这些变按程序性和可重复的顺序发生，需要我种凋亡蛋白质酶作用的底物尚末完全明了，已知的底物包括：

(1)细胞的结构蛋白质：如β-肌动蛋白、胞影蛋白(fodrin)的α亚单位，及Gas2等;

(2)细胞核基质蛋白质：如细胞核有丝分裂装置蛋白(NuMA)、核纤层蛋白(laminsA、B、C);

(3)细胞骨架调节蛋白:如凝溶胶蛋白(gelsoin)、局灶性粘附激酶(FAK)、p21活化激酶2(PAK2);

(4)应激反应蛋白质：如DNA修复酶PARP、依赖NDA的蛋白质激酶(DNA-PKcs)、mRNA拼接蛋白质杨分(UI-70kDa)、DNA复制因子C等;

(5)防止活细胞凋良心的蛋白质：如凋亡蛋白质酶活化的DNA酶的抑制物，ICAD/DEF45。在凋亡时，这些底物被凋亡蛋白质酶分解或灭活，导致程序性细胞死亡的一系列变化：切断与周围细胞的联系、改组细胞骨架、停止DNA复制和修复、阻断拼接、破坏DNA、扰乱核结构、诱导细胞呈现供吞噬的信号及分解细胞成凋亡大小体等。随着进一步探索凋亡蛋白质酶的新底物的发现，将更深入地了解完成这些凋亡变化的生化机制。

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