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一项新的研究表明，在有助防止肿瘤形成的TGF-β途径中的一种关键蛋白Smad3的神秘缺失，会专一导致一种儿童白血病。但这种缺失与其它小儿和成年人白血病类型无明显关连。相关文章发表在8月5日的New England Journal of Medicine上。这项研究由美国NIH属下的国立癌症研究院（NCI）的研究人员进行。研究在分子水平上为科研人员提供了白血病变异的新信息。
Smad3蛋白在转化生长因子β（TGF-β）信号级联反应中起重要作用。TGF-β与骨髓血细胞表面上的受体结合并激活一种多蛋白级联反应，从而将外部信号传入细胞核内。这些信号能显著降低骨髓血细胞增殖的速率。因此，当这个信号通路被打断时，TGF-β就不能再控制细胞的增殖，并很可能导致白血病。
为了更好地了解Smad3蛋白在这个通路中的作用以及在不同类型白血病中的变化，Jonh Letteio博士和他的研究组在三种不同类型的儿童白血病——T细胞白血病、B细胞白血病和非淋巴细胞白血病——的细胞中寻找Smad3。结果发现，B细胞和非淋巴细胞样品中都存在Smad3蛋白，而几乎所有T细胞样品中都没有Smad3。这种蛋白的缺陷似乎只是发生在儿童T细胞白血病中，因为研究人员发现在两种成人型的T细胞白血病——Sezary综合症（T细胞红皮病）和病毒性（HTLV-1）白血病——中都能检测到Smad3。
在小鼠中，缺失Smad3基因的一个或两个拷贝能专一地降低TGF-β控制T细胞增殖的能力。因此，发现Smad3只与T细胞白血病有关并不意外。这些发现的意外之处是Smad3缺失背后的生物学基础。这种白血病细胞产生正常水平的Smad3信使RNA,这表明Smad3基因处于打开状态。而且，研究人员发现病人样品中Smad3基因的序列与健康T细胞中的正常Smad3基因相同，这意味着遗传突变不是罪魁祸首。“我们还不知道这种Smad3蛋白缺失背后的机制，但有两种可能：蛋白质合成受阻或合成的蛋白质降解非常快，”Letterio说。
研究人员知道仅仅是Smad3蛋白的缺失应该还不会引发白血病，因为Smad3基因缺陷小鼠虽然T细胞数量增加但却没有形成肿瘤。为了证明这个观点，Letterio的研究组研究了Smad3和p27Kip1的联系——p27Kip1是另一种调节细胞生长的重要蛋白。P27Kip1缺失的小鼠T细胞数量增加，但他们也没有发生白血病。然而，当研究人员在p27Kip1缺陷小鼠中敲除Smad3基因的一个拷贝时，50％的小鼠在六个月内死亡，并且其中一些患上白血病。P27Kip1和Smad3完全缺失的小鼠由于大部分在胚胎中就已死亡而无法进行研究。
研究人员希望接下来的工作将能发现与这种Smad3蛋白缺失共同导致小儿T细胞白血病的其他遗传变异。Letteio还指出，他们的研究并没有涉及所有其他类型白血病中的Smad3蛋白的情况，因此Smad3是否在其它类型的白血病中起到某种作用仍然是个有待解决的问题。
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