晚期乳腺癌该如何治疗

近年来，化疗联合生物治疗已使晚期转移性乳腺癌的有效率从20%～40%提高到60%～80%，完全缓解(CR)率从0提高到15%，但最佳化疗期限尚不清楚。迄今共有6项维持治疗的随机临床试验。其结果提示，6个月以上的化疗可能比短疗程化疗更为有效。

6个月以上的化疗可使肿瘤进展时间(TTP)延长3～6个月，但也会增加治疗相关性毒性，且并未显著延长患者的生存期。因此，是否行6个月以上化疗应依据肿瘤缓解情况、症状缓解情况以及治疗相关性毒性而定。

目前的一种治疗策略是，在化疗取得CR或部分缓解(PR)后，再化疗1～2周期后停用，出现肿瘤进展时再考虑下一程化疗。随机分组试验已证实，这种治疗策略的疗效与持续化疗相同而毒性较低。另一种治疗策略是序贯应用不同的治疗手段，如在化疗取得CR或PR后，用内分泌治疗维持。

对于耐药性晚期乳腺癌，由于在辅助或一线化疗中常采用含蒽环类联合化疗方案，故在解救方案中应采用与蒽环类无交叉耐药且有效的方案，目前临床上可采用含紫杉类、长春瑞滨、吉西他滨或曲妥珠单抗的联合方案。对蒽环类和紫杉类均耐药者，可予含卡培他滨的联合化疗。

中国医学科学院肿瘤医院报告，应用吉西他滨+顺铂方案治疗50例蒽环类耐药性晚期乳腺癌患者，在可评价疗效的47例中，CR2例，PR18例，疾病稳定(SD)18例，疾病进展(PD)9例，总有效率为42.6%，中位TTP为4.5个月；应用多西他赛+卡培他滨方案治疗16例蒽环类耐药性晚期乳腺癌患者，CR2例，PR7例，SD4例，PD3例，总有效率为56.2%，中位缓解期为5个月(2～14个月)。

内分泌治疗

内分泌治疗方便、疗效确切且毒性小，特别适用于晚期乳腺癌患者。目前公认，年龄>；35岁、术后无病生存期>；2年、骨和软组织转移、无症状的内脏转移、雌激素受体(ER)或孕激素受体(PR)阳性的患者，可首选内分泌治疗。

必须根据患者的月经状况选择合适的内分泌治疗。绝经前患者可选用黄体生成素释放激素类似物(LHRHa)。绝经后患者可选用芳香化酶抑制剂(AI)。

各年龄段患者均可选用他莫昔芬(TAM)和孕激素。依西美坦、阿那曲唑和来曲唑是目前研究最多且最深入的新一代AI。大量研究表明，AI作为晚期乳腺癌患者的一线治疗方案，其疗效优于TAM。生物靶向治疗。

曲妥珠单抗

对于HER-2过表达的乳腺癌患者，化疗+曲妥珠单抗的疗效显著优于单用化疗。临床前研究证实，多西他赛(T)、卡铂(C)与曲妥珠单抗(H)有协同作用。

基于这一结果，国际乳腺癌研究组(BCIRG)开展了一项评价H联合T或TC一线治疗HER-2阳性复发转移性乳腺癌的Ⅲ期临床试验，结果发现，TH和TCH均为非常有效的方案，其有效率高，中位TTP>；10个月，且患者对其耐受性均良好。

帕妥珠单抗2007年ASCO年会报告了曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗HER-2阳性、曾经用过三线以上治疗和(或)曲妥珠单抗治疗的晚期乳腺癌的Ⅱ期临床试验结果。33例患者中，CR1例，PR5例，SD≥6个月7例，SD<；6个月和PD各10例。

拉帕替尼Spector等报告了拉帕替尼单药(1500mg/d)治疗难治性炎性乳腺癌(曾用过蒽环类或复发)的Ⅱ期临床试验结果。对于HER-2过表达的患者，PR达62%，而对于表达EGFR、不表达HER-2的患者，PR仅为8.3%。这表明拉帕替尼疗效与HER-2过表达密切相关。

一项国际多中心Ⅲ期临床试验显示，拉帕替尼联合卡培他滨治疗可提高晚期乳腺癌患者的疗效。321例HER-2过表达的晚期乳腺癌患者被随机分组，一组接受拉帕替尼+卡培他滨治疗，另一组接受卡培他滨单药治疗。

联合治疗组和单药治疗组的中位TTP分别为36.9周和19.7周，联合治疗组的脑转移发生率显著降低，而两组的不良反应发生率相似。

在2007年ASCO会议上，有学者报告了一项比较拉帕替尼联合紫杉醇与单用紫杉醇一线治疗转移性乳腺癌的临床试验结果。该随机双盲研究共纳入580例未不可治愈的Ⅲ～Ⅳ期患者，既往未经治疗。

结果显示，对HER-2阴性或未经检测者，两组患者的TTP、无事件生存期(EFS)和总生存期(OS)无显著性差异，而对HER-2阳性者，联合组的疗效显著优于单药组。这提示，拉帕替尼联合紫杉醇有可能成为HER-2阳性转移性乳腺癌的一线治疗方案。

美国Dana-Farber肿瘤研究所Lin博士报告了拉帕替尼治疗乳腺癌脑转移的Ⅱ期临床试验(EGF105084)结果。患者为HER-2阳性，曾经用过曲妥珠单抗和全脑放疗。

结果表明，单用拉帕替尼对HER-2阳性复发性脑转移患者有效，虽然其活性中等，但部分患者用药后表现为持续性脑肿瘤体积缩小，且中枢神经系统症状改善或稳定。

以上结果表明，拉帕替尼是HER-2阳性乳腺癌有效的靶向治疗药物。它与曲妥珠单抗无交叉

耐药，且能通过血脑屏障，对曲妥珠单抗耐药及脑转移的患者是又一新的选择。

晚期乳腺癌内分泌治疗现状

会上，美国圣弗朗西斯科加州大学Rugo教授综述了晚期乳腺癌的内分泌治疗进展。内分泌治疗是乳腺癌研究进展最快的领域之一。

内分泌治疗发展历程

在第三代芳香化酶抑制剂(AI)出现之前，他莫昔芬(TAM)一直是晚期乳腺癌内分泌治疗的金标准，甲羟孕酮和甲地孕酮常作为TAM治疗失败的晚期乳腺癌的二线内分泌治疗方案，AI则用于绝经后激素受体阳性的乳腺癌患者。

目前最常用的药物是第三代AI，包括非类固醇类AI如来曲唑和阿那曲唑以及类固醇类AI如依西美坦。国际多中心临床研究证明，TAM治疗失败的复发转移乳腺癌二线治疗，第三代AI比甲地孕酮更有效；复发转移乳腺癌一线内分泌治疗，第三代AI疗效明显优于TAM。

有研究表明，在晚期乳腺癌治疗中，氟维司群与现有的内分泌治疗药物间无交叉耐药，其疗效略优于TAM，至少与阿那曲唑等效且副作用较小。

序贯内分泌治疗措施

关于晚期乳腺癌患者内分泌治疗，目前的主要问题是：乳腺癌内分泌治疗药物之间是否存在交叉耐药？如果没有，如何合理组合现有内分泌治疗药物才能达到最好的效果？

TARGET试验结果表明，阿那曲唑-TAM组的中位肿瘤进展时间(TTP)为28.2个月，而TAM-阿那曲唑组仅为19.5个月；来曲唑025研究也证实，来曲唑-TAM组的中位疾病缓解时间为35周，明显优于TAM-来曲唑组的16周。这些研究表明，激素敏感的晚期乳腺癌经非类固醇类AI治疗失败后仍可对TAM治疗相当敏感。

非类固醇类和类固醇类AI之间存在部分非交叉耐药也已得到了证实：在一项小型研究中，来曲唑/阿那曲唑治疗失败后换用依西美坦，临床获益率为43.5%，中位TTP为5.1个月，而依西美坦治疗失败后换用来曲唑/阿那曲唑的临床获益率为55.6%，中位TTP为9.3个月。

在美国北方癌症治疗中心协作组(NCCTG)的一项小型研究中，AI治疗失败的患者接受氟维司群治疗时，部分缓解率和临床获益率分别为14%和35%，其中未接受过TAM治疗患者的缓解率更高。而一项正在进行中的研究--西南肿瘤研究组(SWOG)S0266研究比较的是氟维司群和阿那曲唑在乳腺癌一线治疗中的疗效。以上这些研究数据将有助于指导治疗失败的激素受体阳性乳腺癌患者治疗策略的选择。

内分泌治疗与靶向治疗的联合

有研究表明，激素敏感性乳腺癌在经去雌激素治疗(AI或TAM)后，乳腺癌细胞可通过上调生长因子信号传导通路，转变为雌激素超敏感细胞，极低浓度雌激素就可刺激这些细胞增殖生长。

此时如果阻断上调的生长因子信号传导通路(如曲妥珠单抗阻断HER-2信号通路)，就可显著增加内分泌药物的疗效。在曲妥珠单抗联合阿那曲唑治疗HER-2过表达和激素受体阳性转移性乳腺癌的Ⅲ期临床试验--TAnDEM试验中，曲妥珠单抗联合阿那曲唑的疗效优于阿那曲唑。

总之，现有的多种内分泌治疗药物使得晚期乳腺癌患者有了更多的选择。目前正在研究如何在绝经前妇女中应用新型内分泌药物，以及评价靶向治疗药物联合内分泌治疗药物的疗效，所以乳腺癌内分泌治疗仍然任重而道远，需要更多的临床试验来作出解答。

（责任编辑：王巍）