HLAI类抗原可能作为结肠癌阿司匹林辅助治疗的标志物

在发表于JAMAInternalMedicine杂志在线版的一项队列研究中，作者Reimers等发现，使用阿司匹林与HLA-Ⅰ类抗原表达的结肠癌后死亡率下降47%相关。阿司匹林获益不因前列腺素内过氧化物合成酶2(PTGS2)表达的强弱而出现改变。PTGS2表达量低或表达量高的患者使用阿司匹林后生存获益相似。

阿司匹林有抑制PTGS和血小板功能。一般认为血小板可以保护扩散的肿瘤细胞规避自然杀伤细胞，后者可识别和清除低表达或不表达HLAI类抗原的细胞。因此，最初的假设是诊断为结肠癌后服用低剂量阿司匹林或可获得生存益处，在低表达或不表达HLAI类抗原的肿瘤中获益最为明显。

在这项研究中，荷兰莱顿大学医学中心的JanLiefers博士等研究者利用2002年到2008年间在埃因霍温癌症登记处接受手术切除后的肿瘤组织样本，使用组织芯片技术分析了HLAI类抗原和PTGS2表达情况以及PIK3CA基因突变状态。诊断后使用阿司匹林的数据来自于荷兰一个处方数据库。

在999例受试患者中，有182(18%)例是阿司匹林使用者(诊断为结肠癌后使用阿司匹林处方药超过14天)，有817例为不使用阿司匹林者(诊断为结肠癌后使用阿司匹林处方药不超过14天)。以阿司匹林中位使用时间为30天作为一个处方，每位患者处方的平均使用次数为12次。

到2012年1月，已有465例患者死亡，其中包括诊断后不使用阿司匹林者396例，诊断后使用阿司匹林者69例。在999例患者中，诊断后使用阿司匹林与总生存率的显著改善相关。

在999例肿瘤中，有36例因染色缺失或样本材料等不足而不能分析HLAI类抗原的表达情况。已知HLAI类抗原状态的963例患者中，有51%为男性，不超过65岁年龄组、66到74岁年龄组、以及超过75岁年龄组的患者比例分别为34%、30%和35%;I,II,III以及IV期疾病患者比例分别为14%、40%、29%和17%;87%伴合并症;87%有微卫星稳定性特征。

643例患者(67%)肿瘤有HLA抗原的表达，其中包括122例阿司匹林使用者，320例(33%)有HLA抗原的缺失，其中阿司匹林使用者为57例(18%)。肿瘤组织中表达有HLAI类抗原且使用阿司匹林的患者中，男性、老年、低分期、伴合并症的患者比例显著增加。HLAI类抗原缺失且使用阿司匹林的患者中，男性、老年和伴合并症的患者比例更多。

多变量分析校正患者性别、年龄、合并症、发病时间、组织学分级、分期、化疗后发现，HLAI类抗原表达者人群中使用阿司匹林者相比不使用阿司匹林者死亡率下降47%。而在HLAI类抗原表达缺失的患者中死亡率无显著差异。

多变量分析显示，PTGS2基因低表达和高表达者以及PIK3CA基因野生型患者使用阿司匹林后死亡率显著下降，但突变型PIK3CA基因患者使用阿司匹林无此效应。

研究人员得出如下结论：试验结果与最初的假设恰恰相反，若肿瘤组织表达HLAI类抗原，则诊断为结肠癌后使用阿司匹林与生存改善相关，PTGS2基因表达上调或存在PIK3CA基因突变不能预测可从阿司匹林使用中获益。HLAI类抗原可能作为结肠癌阿司匹林辅助治疗的一个预后生物标志物。

（责任编辑：郅园培）