胰腺神经内分泌肿瘤的治疗进展

胰腺神经内分泌肿瘤的治疗进展

胰腺神经内分泌肿瘤的发病率逐年升高，临床表现和预后差异很大。目前对于进展期胰腺神经内分泌肿瘤没有标准治疗手段，5年生存率不到30%。第12届世界胃肠肿瘤大会聚焦靶向药物如依维莫司、舒尼替尼治疗胰腺神经内分泌肿瘤的最新研究结果。

发病率、分类及预后

胰腺神经内分泌肿瘤一直被认为发病率低，仅为胰腺外分泌腺起源肿瘤的1.4%，而且预后好于胰腺癌，但是近年来尸检的结果证实胰腺神经内分泌肿瘤的发病率为胰腺癌的10%。根据有无功能将胰腺神经内分泌肿瘤分为两类：

1.功能性神经内分泌肿瘤;2.无功能性神经内分泌肿瘤。功能性神经内分泌肿瘤由于肿瘤分泌一些激素如胰岛素、胃泌素、血管活性肠肽、胰高血糖素、血清素和生长抑素等，容易被早期发现，而对于那些无功能的神经内分泌肿瘤，仅在肿瘤生长产生压迫症状时才会被发现。

WHO将胰腺神经内分泌肿瘤分成3类：分化好的神经内分泌肿瘤;分化好的神经内分泌癌和分化差的神经内分泌癌。大多数胰腺神经内分泌肿瘤是散在分布的，也有一些肿瘤与家族性疾病相关联，如多发性神经内分泌肿瘤I、脑视网膜血管瘤病、神经纤维瘤病I和结节性硬化等。

通常认为胰腺神经内分泌肿瘤生长缓慢，惰性增殖，但是除了胰岛素瘤(85%为良性)外，均容易发生远处转移。局限于胰腺仅占14%，区域转移占22%，远处转移达到64%。局限的胰腺神经内分泌肿瘤的5年生存率为60%-100%，区域病变为40%，远处转移为25%，分化差的神经内分泌肿瘤中位生存时间只有10个月。

治疗原则

手术切除是局限的胰腺神经内分泌肿瘤唯一根治性的手段。对于能手术切除的患者5年生存率可以达到80%-100%。然而大多数肿瘤会发生远处转移，达到R0切除对于有转移的患者是有临床获益的。对于存在肝转移的神经内分泌肿瘤，手术可以减轻瘤负荷延长生存，此外射频消融、肝动脉化疗栓塞(TACE)以及对于那些无法行肝肿瘤切除的患者进行肝移植也是一种选择。

生长抑素类似物

胰腺神经内分泌肿瘤标准的内科治疗是生长抑素类似物和a-干扰素。生长抑素类似物不仅能够减轻症状，还具有抗肿瘤活性，同时也能改善生活质量。PROMID研究表明生长抑素类似物与安慰剂对比无论对于功能性还是无功能的神经内分泌肿瘤均能延长无疾病进展生存(PFS)，分别为14.3个月和6个月;疾病稳定(SD)可以达到66.7%和37.2%。此外，研究也指出切除原发肿瘤和肝转移灶行减瘤术的患者可以获得更多的获益。因此生长抑素类似物仍然是神经内分泌肿瘤的重要治疗药物。

化学治疗

胰腺神经内分泌肿瘤一旦病情进展，具有很高的恶性侵袭行为。化疗对于分化好的神经内分泌肿瘤有效率低，仅有10%左右，原因在于分化好的神经内分泌肿瘤有丝分裂指数低(大多数患者KI-67小于2%)以及Bcl-2和mdr高表达;而对于分化差的神经内分泌肿瘤有效率较高。化疗药物如链脲霉素、氟尿嘧啶、阿霉素等可以单用或联用治疗胰腺神经内分泌肿瘤。顺铂联合依托铂苷治疗分化差的神经内分泌肿瘤有效率可达到67%。替莫唑胺的疗效依赖与O6甲基鸟嘌呤DNA转移酶的水平，水平低的治疗反应好，替莫唑胺单用未见到明显疗效，但是与卡培他滨及贝伐单抗合用前景是乐观的。

靶向药物

对于化疗进展的胰腺神经内分泌肿瘤目前没有标准的治疗。神经内分泌肿瘤是血管丰富的肿瘤，存在多种靶向药物作用的靶点，如高水平表达的EGF、PDGF、IGF-1、VEGF和sVEGFR等。近年来靶向药物依维莫司(Everolimus RAD001)和舒尼替尼(sunitinib)在胰腺神经内分泌肿瘤的临床研究中显示出很好的疗效。

RAD001

RAD001是一种信号转导抑制剂雷帕霉素的衍生物，这类药物的作用靶点为mTOR。它是一种多功能的信号转导蛋白，由多个上游途径获得信号，并通过多个下游途径将信息传递出去，扮演着细胞代谢状态的营养传感器和监测器的角色。它调节蛋白合成及最终的细胞生长和细胞增殖(包括血管生成)以及存活。RAD001抗肿瘤作用的一个重要方面是其可直接抑制肿瘤细胞生长和间接通过抑制血管发生和显示出的抗血管性质对肿瘤细胞发挥作用。近年的临床研究中，它作为单药或与其它抗癌药物联合用于癌症治疗的研发，显示出很好的疗效。

一项RAD001的II期研究评价了5mg或10mg每日1次联合每4周30mg长效奥曲肽治疗低中分化的胰腺神经内分泌肿瘤的疗效和生存。结果显示有效率22%，42%患者稳定(SD)，mPFS为60周，之前的奥曲肽治疗不影响患者的PFS。

Yao等报道了对于化疗失败的进展期胰腺神经内分泌肿瘤每日口服RAD001的II期临床研究(RADIANT-1)，这一研究主要评价RAD001的疗效。患者按以前是否接受奥曲肽的治疗，分为2组，A组115例：RAD001 10mg/d连续口服： B组45例：RAD001 10mg/d连续口服联合长效奥曲肽 30mg/4周 肌肉注射。

按照实体肿瘤的评价标准每3个月进行疗效评价，基线嗜铬粒蛋白A( CgA)和神经元特异性烯醇化酶(NSE)表达高的患者每月检测一次。结果：A组11 例(9.6%)患者达到部分缓解(PR)，78 例(67.8%)稳定( SD)，16 例 (13.9%) 进展(PD)，mPFS为 9.7个月;B组2例(4.4%)PR，36例 (80%) SD，没有PD的，mPFS为 16.7个月。

CgA 或者NSE早期有反应的患者有更长的PFS。奥曲肽和RAD001联合使用对彼此的药物暴露没有影响，大多数药物的副反应是之前报道的RAD001常见的轻中度的不良反应。这一研究得出结论：RAD001每日口服联合或不联合奥曲肽对于先前系统化疗失败的进展期胰腺神经内分泌肿瘤，不仅提高了客观有效率还延长了PFS，患者也能够耐受。

在本次大会上，Yao等报道了(O-0028)RAD001对比安慰剂治疗进展期胰腺神经内分泌肿瘤的Ⅲ期随机、安慰剂对照研究(RADIANT-3)。这一研究比较了RAD001 10mg 1/日联合最佳的支持治疗与安慰剂联合最佳的支持治疗对于12个月内进展的低分化或中分化的胰腺神经内分泌肿瘤的疗效，首要的研究终点是PFS。这个试验纳入了410例患者，其中207例为RAD001组，203例为安慰剂组。

结果：RAD001组减少了65%的疾病进展分险，RAD001组的中位PFS是安慰剂组的2.4倍(11.04个月对4.6个月)，估计RAD001组34.2%的患者能达到18个月的PFS，而安慰剂组只有8.9%的患者。这一研究预示着患者能够从RAD001组得到更大的受益。

RAD001和安慰剂两组最常见的不良事件为口炎，分别为53.9%和12.3%，RAD001组3/4度不良事件的发生率为53.9%，而安慰剂组只有38.9%，最常见的是贫血、高血糖、腹泻、腹痛、口炎、血小板减少和无力。RAD001和安慰剂组的用药时间分别为38周和16周，因不良事件停药的比率分别为17.4%和3.4%。

因此，这个大规模的Ⅲ期临床研究表明RAD001与安慰剂相比治疗进展期的胰腺神经内分泌肿瘤具有统计学临床意义的改善，患者的耐受性好。

Sunitinib

sunitinib是一种口服的、小分子、多激酶抑制剂，已经证实其有直接的抗肿瘤活性和抑制血管增生的作用。它通过与多种信号通路的靶向受体作用而产生这种整合的效应，而这些受体正是肿瘤生长和存活的基础。

Niccoli 等报道的sunitinib对比安慰剂治疗胰腺神经内分泌肿瘤的Ⅲ期临床研究中，由于在有效率、mPFS及总生存获得非常显著的疗效而提前终止。这一研究入组了171例12个月内进展的胰腺神经内分泌肿瘤，随机分为sunitinib组86例(37.5mg/d)和安慰剂组85例，两组均同时给予最佳的支持治疗。这些患者95%存在远处转移，89%先前接受过手术治疗，50%接受过化疗，25%接受过长效奥曲肽的治疗，其中49%是功能性肿瘤，目前中位总生存时间还没达到，然而mPFS具有非常显著的差异，分别为11.4个月(sunitinib组)和5.5个月(安慰剂组)，不良反应患者能够耐受。

本次大会继续报道这个研究的临床获益和关于PFS预后的探索性分析(O-0009)。患者在第1天以及每4周及治疗结束时填写安全性和生活质量QLQ-C30问卷，sunitinib治疗组腹泻(P<0.001)和失眠(P=0.0372)两个方面明显多于安慰剂组。对于基线特征的影响用Cox危险比率模型分析，结果显示不管年龄(<65对≥65 岁)、性别、种族(白种人对非白种人)、ECOG评分(0对1/2)，转移灶的个数(≤2对≥3)或者是诊断到入组的时间(<3年对≥3 年)，不管治疗期间是否接受生长抑素类似物的治疗、不管之前是否接受化疗，sunitinib治疗组都能够降低风险比，sunitinib组比安慰剂组改善了PFS。多因素分析表明只有诊断至入组的时间(≥3 对<3年)是PFS的一个独立预测因子(HR 0.603; 95% CI 0.382, 0.952; P=0.0299) 当这一时间进行调整后sunitinib组的PFS明显优于安慰剂组(HR 0.374; 95% CI 0.234, 0.599;P<0.0001)。这一研究得出结论：sunitinib不但改善胰腺神经内分泌癌的PFS，而且在亚组分析中全面改善了患者生活质量。

RAD001联合贝伐单抗

Yao 等报道了一项RAD001联合贝伐单抗治疗胰腺神经内分泌肿瘤的研究。39例患者被随机分配至21天为1周期的RAD001组和贝伐单抗组，第2周期两种药物联合使用。有效率达到26%，稳定69%，3%疾病进展，mPFS为14.4个月。功能性CT显示：RAD001的加入使单用贝伐单抗组患者的肿瘤血供减少，联合使用可以使病灶缩小。

化疗联合贝伐单抗

Kunz 等报道了卡培他滨、奥沙利铂联合贝伐单抗治疗进展期神经内分泌肿瘤的II期研究。结果：在31例可评价疗效的患者中，7例获得(23%)PR(其中6例为胰腺神经内分泌肿瘤)，22例达到(71%)SD，只有2例(6%)PD。中位PFS为13.7个月。

总之，胰腺神经内分泌肿瘤的临床表现和预后差异很大，外科手术对于原发肿瘤是唯一的治愈手段，对于肝转移的胰腺神经内分泌肿瘤，外科手术也能获得生存获益。靶向药物如依维莫司、舒尼替尼单用或联合生长抑素类似物及细胞毒药物是胰腺神经内分泌肿瘤的一项新的选择。

 

（责任编辑：晓靓）