黄曲霉毒素与肝癌有何关系？

原发性肝癌为我国最常见的恶性肿瘤之一，我国每年约1 1万人死于肝癌，占全世界肝癌死亡人数的45％，死亡率很高，并且近几十年来全世界肝癌发病率及死亡率均呈上升趋势。

肝癌流行病学研究表明，肝癌与乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、黄曲霉毒素、饮用水藻类毒素污染、长期饮酒、其它化学致癌物等因素有关。在中国，肝癌的主要危险因素为乙型肝炎病毒和黄曲霉毒素，而丙型肝炎病毒、饮酒及饮用水藻类毒素污染等也受到一定重视，上述因素在肝癌发生过程中可能有明显的协同作用。

本文主要介绍黄曲霉毒素，英文名称 Aflatoxins，缩写 AFT，它是由产毒的黄曲霉菌与寄生曲霉菌所产生的代谢产物，这些真菌主要滋生在世界各地的玉米、花生、稻米和小麦等谷物中，故人们很容易暴露于黄曲霉毒素，在一定的温度、湿度等条件下，很多食物容易被这些霉菌侵袭而污染黄曲霉毒素。

黄曲霉素是如何诱发肝癌的？

黄曲霉素对各种动物的毒性和致癌性是现知毒物中最强的，按其毒性级别，应列为超剧毒级。可以引起动物肝脏损害，主要为：1、肝功能损害；2、肝细胞受毒素的作用发生变性、坏死，不断有再生过程，可形成再生结节；3、胆管卵圆细胞增生；4、一般不形成肝硬化。

黄曲霉诱发肝癌的过程可分为以下几个时期：1、肝细胞出现水样变性；2、出现增生性嗜碱细胞，此性状可以单独存在，也可与水样变性并存，嗜碱细胞中多种酶缺乏活力如葡萄糖-6-磷酸酶、碱性磷酸酶、琥珀酸脱氢酶等；3、有实质性细胞的结节再生；4、出现转变细胞；5、形成肝细胞癌。

早在1960年英国发生了火鸡事件，从发霉的花生饼中分离出了黄曲霉菌及其产生的黄曲霉毒素。1961年有研究发现用污染黄曲霉毒素的饲料喂养的大鼠3O周后发生了原发性肝癌，从此之后黄曲霉毒素引起了全球的重视。

在中国尤其是肝癌高发区，对其进行了大量的研究，虽然黄曲霉毒素致癌的确切机制有待于进一步探讨，但黄曲霉毒索的普遍污染是肝癌的危险因素已得到了广泛承认。

在2004年的1～ 6月份，肯尼亚东部地区曾报道发生黄曲霉毒素中毒事件，那是由于干旱造成玉米欠收．使玉米极易感染霉菌，同时因粮食短缺，当地居民把玉米储存在潮湿的家中，使粮食容易被霉菌感染。

事件过程中， 317人因肝脏衰竭而就诊，125人死亡，其早期症状为食欲减退、全身不适及低热症状，可伴有呕吐、腹痛，通过分析玉米等样本，发现黄曲霉毒素B1(AFB 1)的浓度高达4400ppb，如此高的黄曲霉毒素浓度引起了少见的急性中毒事件，这起事件排除了病毒性肝病，考虑是黄曲霉毒素中毒引起，说明高浓度的黄曲霉毒素可引起严重的肝损伤。

另有研究提示，长期低水平接触黄曲霉毒素，特别是黄曲霉毒素B1，患肝癌的危险性增加、使机体免疫功能降低及营养不良。

那么，针对黄曲霉毒素，尤其是AFB1，科学家们进行了大量的研究工作，AFB1是如何引起肝癌的呢？综合研究结果认为，当AFB1进入机体，形成AFB1一N 7一鸟嘌呤加合物，另外，形成AFB1一赖氨酸加合物残留于血液中 ，这两种加合物是黄曲霉毒素的主要标记物。

进一步研究认为，黄曲霉毒素所形成的加合物中，AFB1一N 7一鸟嘌呤加合物有很强的生物学效应，可形成在化学、生物学上更为稳定的AFB1甲酰胺加合物，且在体内持续时间较长。AFB1一N 7一鸟嘌呤加合物、AFB1甲酰胺加合物可能是AFB1在体内发挥毒性作用的主要形式。

一项研究检测20例肝癌患者和86名健康人的血清AFB1一白蛋白加合物，结果，65%的肝癌患者为阳性，健康人37％为阳性，差异显著，证明其在致癌方面有重要作用。对中国江苏启东804名乙肝肝癌高危人群进行了5年的研究，检测34例肝癌和170名健康对照组的血清，肝癌病例血清AFB1一白蛋白加合物阳性率为73.5％ ，健康人阳性率为50％,也证明了其致癌的作用。

另外在台湾、广西乙肝病毒携带者的研究表明：如AFB1一N 7一鸟嘌呤加合物和AFB1一白蛋白加合物均阳性，肝癌危险性最高， AFB1一N 7一鸟嘌呤加合物阳性，肝癌危险性也明显增加。

AFB1致癌的分子机制主要集中在癌基因的激活与抑癌基因的失活上。AFB1诱发肝组织ras癌基因突变，ras癌基因突变引起P21表达增加，肝癌发生率明显增高。黄曲霉毒素也可导致P53基因发生突变，突变型P53基因可失去抑癌活性，并获得癌基因的性质，导致形成肿瘤 。

另据研究表明，中国大陆和南部非洲黄曲霉毒素高暴露的一些地区，P53突变多见，而北美、欧洲、中东和日本等研究极少发现P53突变 ，提示人对环境中的黄曲霉毒素致癌作用存在遗传易感性。

大量研究结果表明乙型肝炎病毒和黄曲霉毒素B1有协同致肝癌作用，两者共同作用更易引起引起肝癌发生。也有研究表明AFB1 与微囊藻毒素可以协同致癌 。

在北方大多数地区，医院内所见的原发性肝癌多存在乙肝表面抗原（HBsAg）阳性，大多数为肝硬化患者，少数为慢性肝炎，黄曲霉毒素直接引起肝癌的病例，临床上很少加以诊断，对于那些来自于肝癌高发区的患者，也应重视其是否为黄曲霉毒素所致肝癌，或为乙肝病毒与黄曲霉毒素协同作用引起肝癌。

非病毒性肝炎及非肝硬化所致肝癌，黄曲霉素是否起了很重要的作用，我们应详细询问相关病史予以排除，在有条件的医院还可做黄曲霉毒素B1代谢产物检测来确证。高浓度的黄曲霉素可引起急性肝损伤，那末是否存在由黄曲霉素引起肝硬化的情况？

应是进一步需要解决的问题。在江苏启东地区黄曲霉素致肝癌已有大量研究，其存在遗传易感性，也存在生活习惯的差异，更多的地区情况如何待研究？研究提示肝癌患者AFB1一N 7一鸟嘌呤加合物或/和AFB1一白蛋白加合物阳性，但非肝癌患者上述加合物也可以有少部分人出现阳性，两种情况的差异需进一步研究。

肝癌的发生可能为一种因素或多种因素的结果，如乙型肝炎、黄曲霉毒素、遗传因素、过量饮酒等均可协同引起肝癌的发生，了解了黄曲霉素致癌的机理及途径，可很好地指导人们在日常生活中尽可能减少黄曲霉素的污染或摄入，进一步指导肝癌的预防和治疗。

（责任编辑：王巍）