甲状腺癌的发病机制详解

甲状腺癌是肿瘤的一种，分为恶性和良性，恶性甲状腺癌其治愈率比较低，所以及早发现及早治疗对于甲状腺癌的康复是非常重要重要的，所谓知己知彼百战不殆，那么甲状腺癌的发病机制是什么呢?下面我们就一起来看看专家对甲状腺癌的发病机制详解。

甲状腺癌的发病机制详解

专家介绍，通过分子生物学来分析，分子生物学的研究进展表明，人体正常细胞向恶性肿瘤细胞的转化存在多种分子生物学改变的累积，包括启动(initiation)，导致细胞生长不受正常生长调控的控制，或细胞对正常调控无反应，最终出现细胞恶性变，甲状腺癌存在着多种的癌基因和抑癌基因异常，基因扩增等等途径激活，使正常细胞转化为生长失控的恶性细胞，必须有其他基因的参与，细胞恶变通常有数个这些基因的表达，或基因突变和扩增同时发生。本节讨论甲状腺癌的分子生物学变化。

(1)ras基因：ras基因的命名来自大鼠肉瘤(rat sarcoma)的字首，1964年从大鼠肉瘤的反转录病毒中分离出来，位于第12号染色体短臂(12p)的Kirstern(K)-ras和位于第1号染色体短臂(1p1)的neuroblastoma(N)-ras，它们分别由4个外显子，5个内含子组成，所编码的蛋白质都是21kD的蛋白p21ras，由188～189个氨基酸残基组成，固定于细胞膜内侧，具有GTP酶(GTPase)活性，是G蛋白大家族的成员，虽然其为小分子，不同于具有三聚体结构的G蛋白，但仍有调控细胞生长和分化的功能，是细胞内信号传导体，将生长信号传导至细胞内，p21ras与GTP结合时为活化状态，GTP水解后，p21ras与GDP结合形式为非活化状态。

ras癌基因通过第12，改变p21蛋白的GTP结合或GTPase活性，分离出具有显性活化的H-ras癌基因，H-ras的第12位密码子从正常的-GGC-(甘氨酸)变成-GTC-(缬氨酸)，突变后的H-ras正好与Harveg肉瘤病毒中的癌基因V-H-ras相同，这个氨基酸的变化影响p21ras的空间构象，使GTPase活性下降1000倍，p21ras蛋白则处于与GTP结合的活化状态，而造成细胞恶变，所以正常产物变成致癌产物。在多种人类恶性肿瘤中都发现有ras癌基因突变。

ras蛋白在正常甲状腺滤泡细胞增殖的信号传导过程中发挥的作用目前尚不明了，无论是良性的甲状腺腺瘤，还是恶性的分化型或未分化癌都存在ras癌基因的点突变，表明可能ras癌基因突变发生在甲状腺滤泡细胞肿瘤形成的早期，突变的ras与其他癌基因共同作用，可使培养的正常成人甲状腺滤泡细胞转化，分化停止，增殖加强，摄碘降低，表达甲状腺过氧化物酶，甚至在人工组织培养基质中形成与甲状腺瘤相似的细胞克隆。ras基因突变与甲状腺滤泡状癌相关性较大。与放射线有关的甲状腺肿瘤中检出ras基因的突变率可达60%。

(2)myc基因：myc基因家族的成员包括c-myc，属核转录因子类原癌基因，编码439个氨基酸残基的蛋白质，其产物为456个氨基酸残基蛋白质，编码产物为364个氨基酸残基的蛋白质，为核转录调节因子，myc蛋白在结构上可分为转录激活区，非特异DNA结合区，核靶序列，碱性区，螺旋一环一螺旋及亮氨酸拉链区，碱性区紧随螺旋一环一螺旋，能够与特殊的染色体DNA顺序结合，对转录过程进行调控，对调节细胞生长，机体肿瘤发生时存在myc基因的染色体基因易位，又是受多种物质调节的可调节基因，也是一种可使细胞无限增殖，促进细胞分裂的基因，c-myc基因还参与细胞凋亡。

在分化型甲状腺癌和甲状腺未分化癌中都可发现高水平的c-myc mRNA，可较正常甲状腺组织高3～11倍，用c-myc特异性反义寡脱氧核苷酸阻断c-myc蛋白合成，也可显著降低状腺癌细胞生长速率。

(3)trk，trk，trk)位于第1号染色体q31区，编码一种属于受体酪氨酸激酶的神经生长因子的细胞表面受体，如与TPP并置产生trk-T1癌基因而激活。trk癌基因的表达可见于甲状腺乳头状癌。

met(7q31)基因有120 kb，包括由20个内含子分隔的21个外显子，编码跨膜的受体酪氨酸激酶，met在多种癌组织中肾癌，但甲状腺滤泡状癌中的表达仅25%。

ret原癌基因的最初确认是因其能有效地转化培养的NIH3T3成纤维细胞，是一个显性转化癌基因，在甲状腺髓样癌和甲状腺乳头状癌的发生过程中起作用，含20个外显子，全长约30kb，编码跨膜酪氨酸激酶受体，由细胞外配体结合区，神经嵴细胞和泌尿生殖系统的发生过程中，有ret基因的表达，因而ret基因对神经内分泌系统，对调节神经嵴细胞增殖，MEN)2型，在甲状腺乳头状癌中通过基因重排而激活。

(4)TSH受体及gsp基因：高度分化的甲状腺滤泡细胞有聚碘，TSH-甲状腺滤泡细胞膜TSH受体-G蛋白-cAMP，产生瀑布样的级联反应进行调节，G蛋白至少有20个亚型，而抑制性G蛋白(inhibitory G protein)的α亚单位Gαi蛋白使cAMP减少。

TSH受体基因突变或gsp基因突变已在良性和恶性的甲状腺肿物中发现，TSH受体基因突变或gsp基因突变与甲状腺高功能腺瘤关系较密切，导致甲状腺滤泡细胞中出现TSH样效应，Gαs基因第201位密码子突变，CGT(精胺酸)→TGT(半胱氨酸)，使内源性GTPase活性降低，腺苷环化酶活性增加，相当于TSH慢性刺激，突变型TSH受体基因或gsp基因本身并不能引起肿瘤，突变产生的病理刺激可能抑制了正常细胞增殖调控，但需与其他基因突变共同作用，特别是基础腺苷环化酶活性较高的分化型甲状腺癌，如伴有甲状腺功能亢进的甲状腺癌。突变型TSH受体与gsp基因在甲状腺癌发生中的作用有待进一步探讨。

(5)RB基因：RB基因属于抑癌基因，是视网膜母细胞瘤易感基因，定位于第13号染色体的13q14区，共有27个外显子，26个内含子，DNA长约200kb，基因编码的磷酸化蛋白质产物Rb蛋白，分子量约110kD，调节细胞周期，抑制细胞的过度增生，Rb蛋白为非磷酸化状态，一旦细胞进入增殖(G2，S，M期)，Rb蛋白就主要以磷酸化形式存在，抑制细胞增殖，有细胞周期素D1(Cyclin D1，CD1)的参与，RB基因异常的主要变化形式为缺失，突变的RB蛋白失去了同核配体结合的功能，细胞对分化信号的反应受阻，导致细胞无限制的生长，机体发生肿瘤。

在甲状腺乳头状癌和甲状腺滤泡状癌中，RB基因缺失或突变等异常的发生率可达54%，而甲状腺未分化癌的RB基因缺失或突变等异常的发生率可达60%，约4～5倍。

(6)p53基因：p53基因是最重要的抑癌基因之一，在甲状腺未分化癌中p53点突变发生率较高，现认为引起肿瘤形成或细胞转化的p53蛋白是p53基因突变的产物，是肿瘤促进因子，它消除正常野生型p53的功能，突变型p53蛋白对肿瘤形成起重要作用，全长约20kb，由11个外显子和10个内含子组成，转录成2.5kb的mRNA，编码产物是393个氨基酸残基组成，分子量为53kD的核磷酸蛋白p53，C-端为319～393位氨基酸残基的碱性区，正常的p53蛋白在细胞中易水解，半衰期为20min，突变型p53蛋白半衰期为1.4～7h不等，生物学功能是G1期DNA损坏的检查点，参与细胞生长的调控，监视和维持细胞基因组的完整性，如果DNA遭受破坏，p53蛋白累积，使细胞周期停顿于G1晚期，而不能进入S期，从而避免受损DNA的复制，同时也有足够的时间使损坏的DNA得以修复，则p53能够通过程序性细胞死亡或称“细胞凋亡”(apoptosis)引发细胞自杀，除去损伤的细胞，阻止具有癌变倾向的基因突变的细胞产生，细胞受到外界环境致癌物作用时，DNA损伤不能修复，遗传不稳定，突变积累，重排加快，促进了细胞向癌细胞转变，以175，不同种类肿瘤其突变类型不同。

在甲状腺癌中，p53基因主要改变的表现形式有点突变，p53基因异常的发生率可达25%，而甲状腺未分化癌中p53基因改变的发生率可高达86%。

(7)p16基因： p16基因又称多肿瘤抑制基因1(multiple tumor suppressor 1，MTS1)，位于第9号染色体9p21，由2个内含子及3个外显子组成，编码分子量16kD的蛋白质(p16)，定位于细胞核内，是作用于细胞分裂周期(cell division cycle)的关键酶之一，直接参与细胞周期的调控，负调节细胞增殖及分裂，抑制细胞的生长分裂，阻止癌症发生，抑制CDK4的催化活性，从而抑制细胞从G1进入S期，抑制细胞生长分裂，突变等导致功能缺失，则不能抑制CDK4，最终导致细胞进入恶性增殖，加速肿瘤发生。

有研究发现，甲状腺癌细胞株中存在p16基因缺失，甲状腺癌组织中p16蛋白的表达量明显低于甲状腺瘤，且p16蛋白的表达随甲状腺癌恶性程度的增高而下降，提示p16蛋白可作为临床判断甲状腺癌预后的参考指标，甲状腺癌中的p16基因缺失并不是经常发生的事件。

(8)nm23基因：肿瘤浸润，包括瘤细胞从原发肿瘤脱落，进入细胞外基质，肿瘤的转移与转移基因激活或转移抑制基因失活有关，是多种转移相关基因及转移抑制相关基因综合作用的结果，nm23基因在高转移肿瘤中表达降低，在低转移细胞株中表达强度是高转移细胞株的10倍，表明nm23编码的产物具有抑制肿瘤转移的功能。

人基因组中存在着两个nm23基因，即nm23-H1，和nm23-H2，它们都定位于17q21.3，编码由152个氨基酸所组成的17kD蛋白，nm23蛋白与核苷二磷酸激酶(NDDK)的氨基酸序列高度同源，nm23-H1的同源性达89%，而nm23-H2同源性则达97%，NDPK广泛存在，它将5’NTP的磷酸基团转移到5’NDP上使蛋白活化，它参与功能微管的聚合和G蛋白介导的信号传导，一方面可能使微管聚合异常而引起减数分裂时纺锤体的异常，从而导致癌细胞染色体非整倍体的形成，促进肿瘤的发展，另一方面可能通过影响细胞骨架而引起细胞运动，从而参与浸润转移过程和发育过程，受两个独立的调控系统所调节，其中nm23-H1的mRNA的水平与癌细胞转移关系更密切，目前认为，nm23虽然不一定是myc的转录刺激物，但至少是myc的重要调节基因，nm23可以诱导myc的表达，nm23-H1丧失有助于细胞永久生存。

有研究发现，无论是甲状腺乳头状癌的发病年龄，nm23-H1免疫组化染色的强度都与之无关，但是nm23-H1的免疫活性明显地影响甲状腺滤泡状癌患者的远处转移和生存曲线，因而认为nm23-H1可作为甲状腺滤泡状癌的预后因素。

(9)Fas/FasL基因：Fas/FasL基因是细胞凋亡相关基因，TNF)受体的超家族成员，TNF是一类主要由激活的巨噬细胞产生的细胞因子，有细胞毒性，由4个部分组成：信号肽，FasL)为40kD蛋白，FasL与Fas结合可启动死亡信号，导致细胞凋亡，为垂直于细胞膜的三维对称结构，二者结构上的互补结合是导致Fas向细胞内传递死亡信号的关键，即体现为Fas/FasL介导的细胞凋亡。

Fas和FasL在甲状腺癌的各个亚型中都有表达，而且明显高于甲状腺腺瘤和结节性甲状腺肿，因而可能Fas和FasL基因的表达与甲状腺癌的发生和发展有关。

(10)血管生成因子：肿瘤的生长分为无血管的缓慢生长阶段和有血管的快速增殖阶段，血管生成是促进肿瘤生长的关键环节，肿瘤侵袭转移是一复杂的多阶段过程，血管生成在肿瘤发生侵袭转移的多步骤过程中，均发挥着重要作用，如原发瘤增殖，转移癌灶增殖，等等。

血管生成的过程涉及一系列形态学及生化学改变，与血管生成因子与血管生成抑制因子之间的调节有关，血管生成抑制因子至少有15种。血管生成因子包括血管内皮细胞生长因子(VPF/VEGF)。

纤维细胞生长因子是对血管内皮细胞作用很强的促分裂剂及趋化因子，在肿瘤患者的血中bFGF可持续较高的水平，而且与甲状腺癌的恶性程度相关，bFGF的表达不是甲状腺癌中经常发生的事件。

(11)bcl-2基因：bcl-2基因与TNF家族相反，Bcl-2基因能阻止细胞进入凋亡过程，目前已经发现了多种蛋白属于bcl-2家族，可以分为两类，一类是抗凋亡的bcl-2家族，主要有Bcl-2，主要包括Bax。

Bcl-2蛋白表达可能与甲状腺肿瘤的发生有关，甲状腺的良性肿瘤和恶性肿瘤中均有bcl-2的高水平表达，而正常组织表达bcl-2的量较少，随甲状腺癌临床病期和浸润程度的进展，bcl-2阳性率明显降低，未分化癌的bcl-2阳性率明显低于分化类型者。

(12)MMPs和FAK：在肿瘤细胞的浸润和转移的过程中，细胞外基质(extracellular matrix，ECM)的降解起着重要作用，MMPs)是一组锌离子依赖性内肽酶，其中MMP-2有选择性降解细胞间基质成分和降解基底膜的主要成分Ⅳ型胶原的作用，FAK)是整合蛋白介导的信号转导过程中的关键酶，可诱发MMPs基因的表达，在正常细胞中可能起促进细胞黏附作用，抑制锚定生长的细胞生长，FAK的过度表达可使细胞超越这种生长抑制，使癌细胞失去生长抑制而不断增生。

MMP-2与FAK的表达可能与甲状腺乳头状癌相关，甲状腺乳头状癌中MMP-2和FAK的阳性表达率和阳性强度明显高于甲状腺癌的癌旁组织中MMP-2和FAK的表达。

(13)钠/碘同向转运体：钠/碘同向转运体(Sodium iodide symporter，NIS)是跨膜糖蛋白，NIS蛋白由643个氨基酸构成，分子量70～90kDa，稍后人甲状腺的NIS也克隆成功，如唾液腺，NIS蛋白促进碘进入甲状腺细胞内的转运，NIS蛋白在Graves病的甲状腺组织中表达增高，TSH增加甲状腺细胞表达NIS蛋白，61.6%表达NIS蛋白，而未分化癌则无NIS蛋白的表达，表明NIS表达与甲状腺癌的分化程度成反比，发生在儿童和青少年的分化性甲状腺癌，NIS表达高时肿瘤复发率较低，诱导甲状腺癌组织表达NIS，可以利用放射性碘内放射治疗。

(14)Pax8-PPARγ1：Pax为配对盒基因(paired-type homeobox)，属脊椎动物中含同源盒结构的基因(homeobox gene)，现在已成功筛选分离到9种不同的小鼠Pax基因(Paxl-9)，编码同源盒蛋白与神经系统发育有密切关系，作为一种细胞核内受体转录因子的亚型的过氧化酶增殖体激活受体(peroxisome proliferator activater receptor gamma 1，PPARγ1)，具有调节细胞因子的产生和促上皮细胞生长等多种调节效应，甲状腺滤泡状癌存在Pax8基因的DNA结合功能域与PPARγ1基因的A至F功能域互相融合的染色体易位，编码融合癌蛋白Pax8-PPARγ1，认为检测PPARγ1的mRNA或PPARγ1蛋白有助于甲状腺滤泡状癌的诊断，可以减少切除良性甲状腺肿瘤以排除恶性病变的需要，虽然PPARγ1蛋白的检出率在甲状腺滤泡状癌中为35%～63%，但在滤泡状甲状腺瘤中也有55%。因而Pax8-PPARγ1在甲状腺滤泡状癌中诊断中的意义仍需要进一步证实。

(15)端粒酶：在人类正常体细胞染色体的末端有染色体端粒，端粒的长度随染色体的每一次复制，端粒缩短到一定程度，细胞就停止分裂，走向死亡，可对不断变短的端粒起到修复作用，补充由于染色体复制造成的端粒缺失，保持端粒的完整性，延长细胞的寿命。

生物体内的端粒酶除了能保护染色体端粒外，也与癌症密切相关，发生率在滤泡癌和未分化癌要高于甲状腺乳头状癌，分析端粒酶活性以区分甲状腺结节的良恶性，对甲状腺癌的辅助诊断价值有限，又有人发现端粒酶反转录酶(human telomerase reverse transcriptase，hTERT)的表达与甲状腺癌有关，并与甲状腺癌的恶性程度和浸润程度呈正相关，术前FNAC检测hTERT的表达对甲状腺癌的诊断具有辅助价值，并有助于外科治疗的选择。

总之，可能由于ret或ras基因突变引起甲状腺滤泡上皮细胞发生乳头状癌或滤泡状癌的早期改变，细胞增殖周期调控机制的一个或多个环节发生的异常可能在肿瘤发展过程中起重要作用，而p53突变的发生与分化型癌向未分化癌的转化密切相关，ret，并通过何种方式相互作用，则是有待阐明的问题。

以上是对甲状腺癌的发病机制详解的简单介绍，希望对大家有所帮助，相信大家通过以上的信息，了解了甲状腺癌的发病机制，如果您还是有些不明白，或者有其他关于甲状腺癌的问题，您可以直接与我们的在线专家提问，相信他们一定会给您一个满意的答复的。

（责任编辑：李萌）